Fabuła nowego Spider-Mana rozgrywa się w dwóch różnych, pełnych adrenaliny liniach czasowych, a każda część zagraża i zabija drugą. Twoją misją jest zapobieżenie kataklizmowi, który doprowadziłby do wyginięcia świata Spider-Mana. Graj jako Niesamowity Spider-Man, który posiada unikalne zdolności bojowe, lub jako Spider-Man 2099, który jest bardziej zaawansowany technologicznie z nowymi technikami walki, przyspieszonym widzeniem i manewrami unikowymi. Obie linie czasowe rozwijają się równolegle w czasie rzeczywistym, gdzie zmiana przeszłości może wpłynąć na ogólną przyszłość świata.