Historia rozgrywać się będzie 10 lat po incydencie w Raccoon City, kiedy to prezydent Stanów Zjednoczonych postanowił ujawnić prawdę o skutkach działania tajemniczego wirusa. Leon S. Kennedy przeżył okropności Raccoon City i musi stanąć przed najtrudniejszą decyzją w swoim życiu - musi skierować broń na swojego przyjaciela, prezydenta Stanów Zjednoczonych, który został zainfekowany wirusem. W tym samym czasie Chris Redfield z Secret Service musi zmierzyć się z atakiem biometrycznym w Chinach. Żadne miejsce na ziemi nie jest bezpieczne, a populacje na całym świecie łączą się w strachu, że nie ma nadziei. Akcja Resident Evil 6 rozgrywać się będzie między innymi w Chinach, dziesięć lat po wydarzeniach, których byliśmy świadkami w drugiej odsłonie. Potwierdzonymi do tej pory grywalnymi postaciami są Chris Redfield i Leon Kennedy. Chris Redfield i Leon Kennedy nie będą w grze sami. Chris i Leon będą mieli u swoich boków niesprecyzowanych jeszcze partnerów lub partnerki. Obaj będą mieli jednak osobne historie, które ostatecznie będą się przeplatać. W butach Leona S. Kennedy'ego doświadczysz niekłamanego horroru, natomiast w butach Chrisa Redfielda znajdziesz się w samym jego środku. Gra zawiera zarówno tryb singleplayer, jak i co-op.