W Resident Evil 5 twórcy obiecują niesamowity stopień szczegółowości, realizmu i dopracowane sterowanie. Niemniej jednak można się również przygotować na mechaniki i sposób rozgrywki przypominające czwartą część (włącznie z widokiem z kamery), przy czym w roli głównego bohatera może pojawić się Chris Redfield, dobrze znany z pierwszej części i Code Veronica.

W nieprzyjaznym pustynnym obszarze dziesięć lat po wydarzeniach w Raccoon City główny bohater Chris Redfield jest konfrontowany z kolejnym koszmarem. Jednak w tej konfrontacji nie będzie sam, w grze wcielisz się także w inną, kobiecą postać z uniwersum Resi o imieniu Rebecca Chambers. Gra wykorzystuje niektóre mechanizmy z poprzedniej czwartej części, co oznacza, że ponownie patrzysz na grę z perspektywy zza ramienia głównej postaci.

Gra zachwyca przede wszystkim doskonale dopracowanymi postaciami z niespotykaną mimiką i niemal doskonałymi włosami. Otoczenie jest jeszcze bardziej interaktywne niż wcześniej, a spragnieni mięsa ludzie zarażeni wirusem będą atakować cię w większej liczbie. Wraz z większym zagrożeniem rośnie jednak także bogatszy arsenał broni dystansowych i specjalnych ciosów nóg i rąk w walce wręcz.