W niegościnnym pustynnym regionie dziesięć lat po wydarzeniach z Raccoon City, protagonista Chris Redfield staje w obliczu kolejnego koszmaru. W tej konfrontacji nie będzie jednak sam. W Resident Evil 5 pojawia się również kobieca postać z uniwersum Residenta o imieniu Rebecca Chambers.

Gra czerpie część mechaniki z poprzedniej, czwartej odsłony, co oznacza, że po raz kolejny patrzysz na rozgrywkę zza ramienia głównego bohatera. Przede wszystkim gra zachwyca w pełni dopracowanymi postaciami z niespotykaną mimiką twarzy i niemalże perfekcyjnym owłosieniem. Środowisko jest również jeszcze bardziej interaktywne niż poprzednio, a żywiący się mięsem ludzie zainfekowani wirusem będą atakować cię w ogromnych ilościach. Jednak wraz z większym zagrożeniem pojawia się także bogatszy arsenał broni dystansowej oraz specjalnych uderzeń nogą i ręką z bliska.