Jest rok 2004, sześć lat po wypadku w Raccoon City. Rząd zniszczył firmę Umbrella, która spowodowała katastrofę, a Leon S. Kennedy został agentem rządowym.

Jego pierwszym zadaniem jest odnalezienie i uratowanie córki prezydenta, Ashley Graham. Poszukiwania Ashley prowadzą Leona do małej hiszpańskiej wioski, gdzie wszystko wydaje się normalne, aż do momentu, gdy Leon odkrywa mały dom, w którym próbuje dowiedzieć się od mieszkańca więcej informacji o córce prezydenta. Po tym jak pokazuje mu zdjęcie, mężczyzna odpowiada atakując Leona, w którym to momencie Leon uświadamia sobie, że coś jest nie tak. Chwilę później, gdy atakują go kolejni mieszkańcy wsi, zadaje sobie pytanie, co tak naprawdę się dzieje, kim są ci ludzie i dlaczego go atakują.

Musi walczyć i przetrwać... Resident Evil 4 HD charakteryzuje się zapierającym dech w piersiach stylem wizualnym i efektami. Kamera podąża za tobą od tyłu, umożliwiając ci intuicyjne i wygodne poruszanie się, specyficzne dla tej trzecioosobowej strzelanki grozy. Zmierz się z potworami łamiącymi prawa natury, wynajdziesz nowe gatunki potworów, które zostały zainfekowane wirusem o nazwie "Las plagiat".

Twoi wrogowie będą bardziej inteligentni niżeli kiedykolwiek i wykorzystają swoje sprytne zdolności, aby połączyć się w grupy i masowo atakować graczy. Tryb najemników Przetestuj swoje umiejętności w szybkim tempie, będziesz miał okazję zagrać jako ulubieńcy tacy jak Wesker, czy Hunk w misji zmiecenia hordy wrogów, aby zdobyć najwyższy wynik.