Historia The Phantom Pain rozgrywa się pełne dziewięć lat po wydarzeniach z Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, kiedy to Snake, czyli Big Boss, budzi się z trwającej niemal dekadę śpiączki. Jest rok 1984, a zimna wojna wciąż grozi zniszczeniem świata. Snake, przepełniony wściekłością, wyrusza na swoje mściwe poszukiwania z jednym celem - odnaleźć i zniszczyć tajemniczy XOF.

ich zabójca
Jedna z ulubionych postaci serii, Snake powraca, straciwszy lewą rękę w wyniku eksplozji i musząc ją zastąpić metalowym hakiem. Nie odbiera mu to jednak śmiercionośnych umiejętności, których naukę spędził przez dekady jako tajny agent. Big Boss to przede wszystkim spokojnie poruszający się, doświadczony weteran, który w razie potrzeby potrafi również podnieść broń i oddać kilka śmiertelnych strzałów.