W Mass Effect 3 starożytna rasa obcych Żniwiarzy dokonuje masowej inwazji na galaktykę, pozostawiając po sobie jedynie zniszczenie i nieszczęście. Najeźdźcom udaje się nawet podbić Ziemię, a życie w galaktyce stoi na krawędzi zagłady. Jedyna szansa na ocalenie pozostaje w rękach graczy, którzy jako komandor Shepard muszą poprowadzić kontratak, aby odzyskać Błękitną Planetę. Jeśli im się nie uda, los całej cywilizacji jest przesądzony. Tylko gracze mogą określić wynik każdego wydarzenia, które planety zostaną uratowane przed zagładą i które sojusze zostaną zawarte lub porzucone w celu zebrania sił galaktyki, aby raz na zawsze wyeliminować zagrożenie ze strony Żniwiarzy.