W nowej kontynuacji akcyjnej symulacji najemnego zabójcy sytuacja się zaostrza. Poszczególni współpracownicy agencji ICA, z którą Agent 47 nawiązuje współpracę, są systematycznie eliminowani, więc wygląda na to, że na boisku pojawił się nowy, silny gracz. Nasz bohater podąża wyznaczoną dotąd ścieżką, aż do momentu, gdy nagle traci kontakt z ICA. Wtedy jest mu jasne, że to właśnie on jest kolejnym celem tajemniczej konkurencji. Wyrusza więc do Ameryki, gdzie zaczyna przygotowania do wielkiego masakru. Pieniądze w gotówce, do których jako Agent 47 masz dostęp, mogą znacznie wpłynąć na cały twój postęp w grze. Wszystko zależy tylko od tego, jak je wykorzystasz i jakie bronie za nie kupisz...