Pięć lat temu Carl Johnson uciekł ze swojego życia w Los Santos, mieście spustoszonym przez gangi, narkotyki i korupcję, gdzie gwiazdy filmowe i milionerzy starają się jak najlepiej unikać dilerów i członków gangów. Gra wprowadza zupełnie nowego głównego bohatera - Carla Johnsona. Fabuła gry rozgrywa się na początku lat 90-tych, kiedy to Carl po pięciu latach wraca do domu, do Los Santos w San Andreas. Na pierwszy rzut oka Los Santos jest idealnym miastem dla gwiazd filmowych i milionerów, ale za blaskiem kryje się surowa rzeczywistość rywalizujących ze sobą gangów, handlarzy narkotyków i skorumpowanej policji.

• Matka Carla zostaje zamordowana w dziwnych okolicznościach, jego rodzina się rozpada, a przyjaciele z dzieciństwa toną w różnych problemach. Co gorsza, Carl zostaje fałszywie oskarżony o morderstwo i nie ma innego wyjścia, jak tylko wyruszyć w podróż w poszukiwaniu ucieczki, prawdy i zemsty. Akcja gry toczy się w całym stanie San Andreas, w którym dominują trzy główne miasta (Los Santos, San Fierro i Las Venturas).Wśród innych postaci występujących w GTA: San Andreas znajdują się między innymi brat Carla - Sweet Johnson oraz jego siostra - Kendall Johnson. Cała trójka, wraz z innymi przyjaciółmi (np. Smoke, Ryder), ma należeć do tzw. Orange Grove Families Gang, któremu - tak się składa - przeciwstawia się inna wroga grupa, tutaj nazwana The Ballas.
• Ważnymi postaciami staną się również dwaj skorumpowani gliniarze, Eddie Pulaski i Frank Tenpenny, a także człowiek, który przez całą historię będzie dbał o Waszą idealną fryzurę, której jakość ocenią zwykli przechodnie na ulicy :) Oczywiście nie zabraknie też budynków, do których będziecie mogli wejść. W grze będziesz mógł nawet kupić kasyno, zostać jego operatorem i ewentualnie wzbogacić się (lub ubogacić) na hazardowych pasjach swoich współobywateli. Inne ciekawe elementy gry to możliwość pływania czy okradania gospodarstw domowych; pojawi się też nowa użytkowa jazda. Jeśli chodzi o broń, to można liczyć na strzelbę, brydż lub pistolet, wszystkie modele ze zrozumiałych względów odpowiednie do epoki.