Pięć lat temu Carl Johnson uciekł z Los Santos, miasta spustoszonego przez gangi, narkotyki i korupcję, gdzie gwiazdy filmowe i milionerzy starają się unikać dilerów i członków gangów. Gra wprowadza zupełnie nowego głównego bohatera, Carla Johnsona. Akcja gry rozgrywa się na początku lat 90-tych, kiedy to Carl po pięciu latach wraca do Los Santos w stanie San Andreas. Na pierwszy rzut oka Los Santos jest idealnym miastem dla gwiazd filmowych i milionerów, ale za przepychem kryje się surowa rzeczywistość rywalizujących gangów, handlarzy narkotyków i skorumpowanej policji.
Matka Carla zostaje zamordowana w dziwnych okolicznościach, jego rodzina się rozpada, a przyjaciele z dzieciństwa toną w różnych problemach. Co gorsza, Carl zostaje fałszywie oskarżony o morderstwo i nie pozostaje mu nic innego, jak wyruszyć w podróż pełną ucieczki, prawdy i zemsty. Akcja gry toczy się w całym stanie San Andreas, który zdominowany jest przez trzy główne miasta (Los Santos, San Fierro i Las Venturas). Innymi postaciami w GTA: San Andreas są brat Carla, Sweet Johnson oraz jego siostra, Kendall Johnson. Cała trójka, wraz z innymi przyjaciółmi (np. Smoke, Ryder), ma należeć do tzw. gangu Orange Grove Families, któremu - tak się składa - przeciwstawia się inna wroga grupa, tutaj o nazwie The Ballas.
Ważnymi postaciami staną się również dwaj skorumpowani gliniarze, Eddie Pulaski i Frank Tenpenny, a także człowiek, który przez całą fabułę będzie dbał o Twoją idealną fryzurę, której jakość ocenią zwykli przechodnie na ulicy :) Oczywiście nie zabraknie szeregu budynków, do których będzie można wejść. W grze będzie można nawet kupić kasyno, zostać jego operatorem i ewentualnie wzbogacić się (lub zubożeć) na hazardowych pasjach współobywateli. Inne ciekawe funkcje gry obejmują możliwość pływania lub okradania gospodarstw domowych; pojawi się również nowa użyteczna przejażdżka. Jeśli chodzi o broń, można liczyć na strzelbę, uzdę lub pistolet, wszystkie modele, co zrozumiałe, pasują do epoki.