Call of Juarez 3 The Cartel zachowuje unikalny motyw Dzikiego Zachodu, jednocześnie wprowadzając graczy w pełną akcji przygodę osadzoną we współczesności. Podobnie jak poprzednie gry z serii Call of Juarez, Cartel to od początku westernowa strzelanka.

Głęboka i mroczna historia rozpoczyna się od zbombardowania amerykańskiej agencji policyjnej przez fikcyjny kartel narkotykowy. Atak dewastuje budynek agencji i zabija setki ludzi. Atak jest całkowitym zaskoczeniem, co prowadzi Stany Zjednoczone do przekonania, że członkom kartelu udało się w jakiś sposób przeniknąć do agencji federalnych. W desperacji, Stany Zjednoczone składają specjalną grupę uderzeniową, której zadaniem jest zlikwidowanie kartelu narkotykowego. W skład grupy zadaniowej wchodzą Kim Evans, agentka FBI, która była dzieckiem ulicy i gangów, Eddie Guerra, agent DEA i niepoprawny hazardzista, i wreszcie Ben McCall, brutalny detektyw LAPD, który jest potomkiem Bena McCalla, bohatera oryginalnego Call of Juarez.

W miarę jak oddział uderzeniowy poszukuje szefa kartelu, musi radzić sobie z różnymi wyzwaniami, które zmuszają go do podróży z Los Angeles w Kalifornii przez Arizonę i Nowy Meksyk do Juarez w Meksyku. Aby nie było tak łatwo, Kim, Eddie i Ben mają swoje osobiste problemy i demony, z którymi muszą się zmierzyć, tworząc scenę dla złożonej, pełnej adrenaliny rozgrywki.