Crash Bandicoot: Mind Over Mutant rozbudowuje poprzedni tytuł, Crash of the Titans, zarówno pod względem rozgrywki, jak i fabuły. Ponownie zobaczysz Wyspę Wumpa, która nie będzie już miała formy ściśle wydzielonych lokacji, które wyglądały jak osobne poziomy. Świat gry będzie podzielony na obszary, ale te będą swobodnie dostępne, a poszczególne zadania w ich obrębie wykonasz po kolei, zdobywając nowe umiejętności. Jednak wszelkie myśli o tym, że sam Crash będzie w jakiś sposób ewoluował w ramach systemu RPG powinny zostać odłożone na bok. Te nowe umiejętności Crash będzie zdobywał w postaci opanowanych mutantów, które może teraz schować w wyimaginowanej kieszeni, by wyciągnąć je i użyć w odpowiednim momencie. Najpierw jednak musi kontrolować każdego z mutantów, co działa bardzo podobnie do kontrolowania tytanów w poprzedniej grze. Mimo to, w grze pojawiło się kilka zupełnie nowych elementów. Należy do nich zestaw nowych ruchów, Crash będzie mógł wspinać się po ścianach, kopać ziemię dla buffów, a także korzystać z nowego systemu kontrataków i manewrów unikowych. Po raz pierwszy w serii gra będzie wspierać co-op, a drugi gracz będzie kontrolował siostrę Crasha - Coco, która między innymi posiada specjalną umiejętność Treasure Hunt, więc tylko z jej pomocą można dotrzeć do naprawdę specjalnych bonusów i skarbów.