Prison Break oferuje wiele pełnych akcji bitew; na przykład, jeśli ktoś cię złapie i zacznie bić, rozpocznie się krótka mini-gra, w której musisz naciskać przyciski na ekranie w odpowiedniej kolejności, aby uciec. Weźmiesz też udział w treningu bokserskim lub treningu siłowym; a prędzej czy później uzyskasz dostęp do podziemnego Fight Clubu, tolerowanego i pielęgnowanego przez strażników, gdzie będziesz mógł sprawdzić swoje siły w walce z prawdziwymi zawodnikami.